肥胖是一种全球性的流行病，会导致糖尿病、心血管疾病、脂肪性肝等多种代谢并发症。白色脂肪组织的慢性炎症是肥胖和相关代谢综合征之间的关键环节。TRPM7与炎症有关，但其在肥胖脂肪细胞表型和功能中的作用尚不清楚。2023年1月30日，中山大学附属第六医院高旻、黎小妍团队在Nature Communications IF=17.694 发表了题为：Adipose-specific deletion of the cation channel TRPM7 inhibits TAK1 kinase-dependent inflammation and obesity in male mice 的研究论文，发现脂肪细胞TRPM7的激活在促炎反应中起着重要作用，TRPM7引发的Ca²⁺内流通过CaMKII和TRAF6的共同调节增强了TAK1激活，增强了NF-κB信号通路，导致促炎表型和高脂饮食小鼠的体重增加。

1. 脂肪细胞特异性TRPM7缺乏可减轻HDF引起的肥胖

作者发现与对照组相比，HFD诱导eWAT（内脏附睾白色脂肪组织）和iWAT（腹股沟皮下白色脂肪组织）中TRPM7 mRNA和蛋白质水平显著升高，为了评估脂肪细胞特异性TRPM7的作用，作者将TRPM7^fl/fl小鼠与Adipoq-Cre小鼠杂交，生成脂肪特异性TRPM7敲除小鼠(ATKO)，16周后, 喂食高热量食物的ATKO小鼠体重增加较少，而且比对照组更瘦，显微图像显示，ATKO小鼠脂肪组织脂肪质量急剧下降，同时甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)显著下调。ATKO小鼠的耗氧量、二氧化碳产量和能量消耗率增加，此外，ATKO小鼠体重减轻与食物摄入量的变化无关，这表明脂肪细胞特异性TRPM7敲除小鼠对饮食诱导的肥胖的抵抗归因于更高的分解代谢率。

2. TRPM7敲除减轻高热量饮食引起的脂肪炎症

3. TRPM7介导的脂肪细胞炎症依赖于TAK1的激活

作者发现，TRPM7通过Ca²⁺信号调控NF-κB信号通路。TAK1是NF-κB信号转导的重要上游因子，可诱导NF-κB活化。HFD显著增加了TAK1 Thr 187的磷酸化，TRPM7的缺乏消除了HFD促进TAK1在eWAT中的激活。作者探索了TRPM7介导的Ca²⁺信号与TAK1激活之间的潜在联系。CaMKII（钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II）由Ca²⁺流入激活，是TAK1的上游因子，能直接结合并磷酸化TAK1，CaMKII过表达逆转了TNF-α治疗时TRPM7敲除对TAK1抑制。同时CaMKII抑制剂KN93抑制了TNF-α诱导的TAK1磷酸化，但与TRPM7的抑制相比，抑制水平是不完全的，CaMKII直接但部分地促进了TRPM7依赖的TAK1磷酸化，表明除了CaMKII激活外，TAK1的激活还涉及其他机制。

4. TRPM7激活TAK1磷酸化需要CaMKII和TRAF6

研究表明，HFD通过TAK1多泛素化和随后的磷酸化导致TAK1过度激活。在TNF-α刺激培养的原代脂肪细胞中，TRPM7消耗可以减少TAK1的泛素化。为了研究泛素化修饰的作用，作者筛选了几种已报道的影响TAK1泛素化E3连接酶，发现TRPM7过表达后，只有TRAF6介导的TAK1泛素化显著增强，TRAF6的沉默显著降低了TAK1的泛素化，进一步研究表明，TRAF6通过K63激活TAK1。基因沉默实验发现CaMKII或TRAF6基因的单独沉默只导致脂肪细胞胰岛素敏感性的部分改善，而这两个基因的共同沉默强烈地恢复了胰岛素信号转导。这些观察结果表明，CaMKII和TRAF6的作用不同，但共同促进TRPM7介导的TAK1激活和脂肪细胞炎症。

5. HFD条件下过表达TAK1可以促进脂肪炎症

为了研究TAK1在体内对TRPM7介导的脂肪炎症的影响，作者使用AAV在eWAT中持续表达全长TAK1。16周的HFD后，实验组和对照组ATKO小鼠的体重没有差异，表明HFD喂养下，局部增加TAK1表达可能不足以挽救ATKO小鼠全身葡萄糖稳态障碍。基因表达分析发现，脂肪组织促炎标志物(MCP-1, IL6, and IL1β)在ATKO小鼠中因TAK1过表达而显著增加，并伴有NF-κβ级联激活的恢复。

研究揭示了脂肪细胞TRPM7在调节脂肪炎症和全身代谢中的作用。脂肪特异性去除TRPM7可显著减弱脂肪炎症，从而改善脂肪功能、胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。此外，TRPM7依赖的Ca²⁺信号通过TAK1激活促进脂肪细胞炎症，CaMKII与TRAF6联合作用影响TAK1激活，导致NF-κB激活和炎症反应。这些见解为更好地理解脂肪炎症和TRPM7如何调节肥胖中的葡萄糖稳态开辟了一条研究路线。