发表期刊：Advanced Science，IF=16.806
合作单位：上海交通大学附属第六人民医院
合作项目：胆汁酸与支链氨基酸靶向定量
研究介绍
2型糖尿病（T2D）患者体型一定是肥胖吗？当然不一定！体重正常甚至消瘦人士也可能被T2D盯上。此前有研究报道T2D和肥胖患者的肠道菌群发生改变，并且这些改变对疾病的发生和发展发挥重要作用，然而消瘦型T2D患者的肠道菌群的变化及其在这类疾病中的作用尚未阐明。上海交通大学附属第六人民医院贾伟平教授、李华婷研究员等团队在《Advanced Science》上发表研究成果，通过比较分析有无T2D的瘦或肥胖人群的肠道菌群结构与代谢特征，并联合小鼠模型验证，结果显示，消瘦型T2D患者AKK菌丰度减少，AKK菌的丰度与3β-鹅去氧胆酸（β-CDCA）水平呈负相关，并且该菌的减少与胰岛素分泌和葡萄糖稳态损害有关。这些结果为糖尿病的预防和精准治疗提供了重要的理论依据。
图1丨A. muciniphila对葡萄糖代谢的作用机制
研究思路
研究结果
1. 粪便宏基因组测序分析
纳入182名受试者，分为瘦型无糖尿病（NGT-NO）、腹部肥胖无糖尿病（NGT-O）、瘦型糖尿病（T2D-NO）和腹部肥胖糖尿病（T2D-O）四组。首先分析所有受试者临床数据，然后进行粪便宏基因组测序。结果显示，T2D-NO组α多样性高于T2D-O组，相较于其他三组，T2D-NO组菌群丰度分布是独特的。进一步分析两两组差异物种，发现T2D-NO 和 NGT-NO 组的特征在于某些特定物种，而不是整个群落的巨大变化。随后对四组人群微生物功能进行分析，结果显示T2D-NO组的菌群可能具有较低的碳水化合物利用能力和较高的支链氨基酸（BCAAs）产生能力。此外，与NGT-NO 组相比，参与碳水化合物代谢（包括“半乳糖降解”）模块在 T2D-NO组中高度富集。此外，研究人员发现一个标志菌种Akkermansia muciniphila，据报道，A. muciniphila是一种可以缓解肥胖的益生菌，本研究中T2D-NO组该菌丰度显著低于NGT-NO 组，而肥胖两组中没有显著差异，并且，A. muciniphila与胰岛素分泌呈正相关。
图2丨A. muciniphila与胰岛素分泌呈正相关
2. 血浆靶向代谢组学检测与相关性分析
肠道菌群的扰动可能会影响胆汁酸（BA）池的大小和组成，而血浆BAs的改变与代谢紊乱有关。每组筛选20名受试者进行胆汁酸谱检测，发现T2D-NO和NGT-NO组间有5个BAs差异显著，即甘氨酸熊去氧胆酸（GUDCA）、3β-鹅去氧胆酸（βCDCA）、β-熊胆酸（βUCA）、3β-胆酸（βCA）和熊胆酸（UCA）。对T2D-NO和NGT-NO组间的临床指标、BAs和肠道菌群进行相关性分析，结果显示，βCDCA与A. muciniphila和胰岛素分泌呈负相关，参与胆汁酸合成相关酶（baiB）与A. muciniphila呈正相关，与βCDCA呈负相关。总之，T2D-NO组A. muciniphila和baiB丰度降低，胰岛素分泌减少，βCDCA升高，提示A. muciniphila和胰岛素分泌可能由βCDCA介导的。
图3丨A. muciniphila与胆汁酸和FGF19的关系
3. A. muciniphila调控胰岛素分泌
利用高蔗糖（HS）饮食构建T2D-NO小鼠模型，分别添加水（HS-water）、A. muciniphila（HS-AKK）和高温杀死的A. muciniphila（HS-hk AKK），对照组（CON）正常饮食和高压灭菌水，喂养15周后比较四组小鼠体重、葡萄糖耐受和胰岛素分泌等，并进一步开展体内和体外试验。结果表明胰岛素分泌明显受损而非胰岛素抵抗的小鼠模型中A. muciniphila数量减少，通过补充活的A. muciniphila能够恢复胰岛素分泌并改善葡萄糖耐受。
图4丨A. muciniphila对宿主代谢的作用
随后，对小鼠血清进行胆汁酸谱检测，发现活的 A. muciniphila 干预显著降低βCDCA 水平，而使用灭活的A. muciniphila不能导致βCDCA 显著降低，表明A. muciniphila可能通过降低肠道中βCDCA来刺激胰岛素分泌。
FGF19已被证明通过胰岛素独立途径刺激糖原合成并抑制糖异生。临床分析显示，与NGT-NO组相比，T2D-NO组血清FGF19水平显著降低。FGF19水平与A. muciniphila丰度呈正相关，与βCDCA水平呈负相关。为进一步探讨βCDCA能否抑制FGF15/19表达，研究人员在CDCA存在的情况下，用不同浓度的βCDCA培养人结肠上皮细胞LS174T，结果发现，CDCA联合βCDCA处理LS174T细胞可导致FGF19 mRNA表达水平呈剂量依赖性下降，提示βCDCA对肠道FGF15/19表达有抑制作用。因此，A. muciniphila可能通过限制βCDCA的可用性，增强FGF15/19的表达，进而刺激糖原合成，抑制糖异生。
图5丨A. muciniphila对FGF15/19表达的作用
参考文献
Decreased Abundance of Akkermansia muciniphila Leads to the Impairment of Insulin Secretion and Glucose Homeostasis in Lean Type 2 Diabetes. Advanced Science. 2021.
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通过代谢组学和宏基因组测序的结合，本研究阐明了AKK菌丰度减少诱导瘦型T2D的机制。该菌通过降低βCDCA，一方面促进胰岛素分泌，另一方面增强FGF15/19表达，促进糖原合成，抑制糖异生，从而为糖尿病的预防和精准治疗提供重要的理论依据。其中胆汁酸谱和支链氨基酸均由麦特绘谱提供检测。麦特绘谱拥有成熟的代谢组学检测平台，菌群16S测序和宏基因组等技术，以及联合分析等全套解决方案。独家的检测技术、全面的数据报告以及专业的售后探讨，助力您的科研探索之路不断创新和突破。欢迎联系麦特绘谱咨询热线400-867-2686获取详细资料！
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